Osteoporosis: tratamiento y evidencia de teriparatida

¿Qué es la osteoporosis y a cuántas personas afecta?

La osteoporosis es la enfermedad metabólica ósea más frecuente en el mundo y se mantiene subclínica hasta que aparece una fractura³. Las fracturas por fragilidad se vuelven cada vez más comunes en mujeres a partir de los 55 años y en hombres a partir de los 65, con morbilidad ósea importante, mayor mortalidad y mayores costos de atención².

Según la encuesta NHANES 2017-2018, en adultos estadounidenses de 50 años o más la prevalencia ajustada por edad de osteoporosis fue de 12,6 % (19,6 % en mujeres y 4,4 % en hombres) y la de masa ósea baja de 43,1 %; en mujeres la osteoporosis subió de 14,0 % a 19,6 % entre 2007-2008 y 2017-2018¹.

Síntomas y cómo se diagnostica la osteoporosis

No produce síntomas hasta que ocurre una fractura³. Cualquier fractura nueva en un adulto de 50 años o más señala un riesgo elevado e inminente de fracturas posteriores, sobre todo en el año siguiente, incluso cuando se atribuye a un traumatismo considerable; las fracturas vertebrales, clínicas o subclínicas, son las más comunes³.

El diagnóstico se apoya en la densitometría (DXA) y en la historia de fracturas. La guía clínica de la Bone Health and Osteoporosis Foundation (BHOF) incluye las indicaciones de densitometría y los umbrales de probabilidad de fractura para tratar, y recuerda que el diagnóstico persiste aunque las puntuaciones T posteriores superen -2,5³. Los algoritmos que combinan factores clínicos de riesgo y densidad mineral ósea se usan hoy de forma amplia para identificar a las personas de mayor riesgo². La Endocrine Society pide estimar el riesgo de fracturas con herramientas específicas de cada país⁵. La guía AACE/ACE de 2020 aclaró el diagnóstico y estratifica a los pacientes en riesgo alto y muy alto⁴.

Tratamiento estándar hoy: qué recomiendan las guías

Ninguna terapia cura la enfermedad: los fármacos antifractura la tratan, pero el deterioro esquelético se reanuda tarde o temprano al suspenderlos, antes con los no bisfosfonatos y después con los bisfosfonatos³. Las medidas de base son una ingesta adecuada de calcio y vitamina D, evitar el tabaco y el exceso de alcohol, ejercicio de carga y de resistencia, y prevención de caídas³⁵.

La guía viva del American College of Physicians (ACP, 2023) recomienda bisfosfonatos como tratamiento farmacológico inicial en mujeres posmenopáusicas con osteoporosis primaria (recomendación fuerte, evidencia de alta certeza) y los sugiere también en hombres (recomendación condicional, certeza baja)⁶. Sugiere denosumab como segunda línea si hay contraindicación o efectos adversos con bisfosfonatos⁶. Para las mujeres con riesgo de fractura muy alto sugiere el inhibidor de esclerostina (romosozumab, certeza moderada) o la PTH recombinante (teriparatida, certeza baja), seguidos de un bisfosfonato⁶.

La revisión de The Lancet coincide en el esquema: en riesgo alto, el balance beneficio-riesgo es probablemente favorable hasta por 10 años con bisfosfonatos o denosumab; en riesgo muy alto o inminente se debe considerar teriparatida o abaloparatida y, como su duración se limita a 18-24 meses, continuar luego con un antirresortivo². La Endocrine Society señala que varias terapias reducen la tasa de fracturas con perfiles aceptables de beneficio y riesgo y que las preferencias de la paciente deben integrarse⁵.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos en la osteoporosis

Tres péptidos o análogos de péptidos tienen o tuvieron un papel en esta enfermedad: la teriparatida (fragmento 1-34 de la hormona paratiroidea, PTH) y la abaloparatida (análogo del péptido relacionado con la PTH, activador selectivo del receptor PTH tipo 1¹³) son anabólicos; la calcitonina de salmón es antirresortiva. La historia más amplia de los péptidos como fármacos está en Cien años de péptidos terapéuticos.

Teriparatida (PTH 1-34). Está aprobada por la FDA: la etiqueta de Forteo indica el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y alto riesgo de fractura, o que han fallado o no toleran otras terapias, y señala que reduce el riesgo de fracturas vertebrales y no vertebrales; también la indica para aumentar la masa ósea en hombres con osteoporosis primaria o hipogonadal y para la osteoporosis por glucocorticoides sostenidos⁷. En el ensayo pivotal aleatorizado de 1637 mujeres posmenopáusicas con fracturas vertebrales previas, las fracturas vertebrales nuevas ocurrieron en 14 % con placebo y en 5 % y 4 % con las dos dosis de PTH (riesgo relativo 0,35 y 0,31); las no vertebrales por fragilidad, en 6 % frente a 3 % (riesgo relativo 0,47 y 0,46), tras una mediana de 21 meses⁸. En 437 hombres, la densidad lumbar subió 5,9 % y 9,0 % sobre la basal según la dosis, aunque el estudio se detuvo tras una mediana de 11 meses por hallazgos de osteosarcoma en ratas⁹.

El ensayo VERO comparó teriparatida con risedronato con fracturas como desenlace primario, algo poco habitual entre fármacos para osteoporosis: en 680 mujeres por grupo con osteoporosis grave, las fracturas vertebrales nuevas a los 24 meses fueron 5,4 % con teriparatida y 12,0 % con risedronato (riesgo relativo 0,44; IC 95 % 0,29-0,68), y las fracturas clínicas 4,8 % frente a 9,8 % (cociente de riesgos 0,48)¹⁰. Las fracturas no vertebrales por fragilidad fueron 4,0 % frente a 6,1 % (cociente de riesgos 0,66; IC 95 % 0,39-1,10), una diferencia no significativa¹⁰. El financiamiento fue de la empresa fabricante¹⁰.

Abaloparatida. También está aprobada por la FDA: la etiqueta de Tymlos la indica para el tratamiento de mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y alto riesgo de fractura (reduce fracturas vertebrales y no vertebrales) y para aumentar la densidad ósea en hombres con osteoporosis y alto riesgo¹². En su estudio de fase 3 (ACTIVE, 2463 mujeres), las fracturas vertebrales nuevas fueron 0,6 % con abaloparatida frente a 4,2 % con placebo a los 18 meses (reducción relativa 86 %, absoluta 3,6 %) y las no vertebrales 2,7 % frente a 4,7 % (p = 0,049) según la etiqueta¹²¹³. Tras 18 meses de abaloparatida o placebo seguidos de 24 meses de alendronato (ACTIVExtend), 0,9 % frente a 5,6 % tuvo una fractura vertebral nueva en 43 meses; los autores incluyen empleados del fabricante y el análisis para los reguladores no encontró fracturas de cadera en el grupo abaloparatida/alendronato frente a cinco en placebo/alendronato¹⁴. La teriparatida, en el brazo abierto de comparación de ACTIVE, tuvo más hipercalcemia que la abaloparatida (6,4 % frente a 3,4 %)¹³.

Calcitonina de salmón. Es un péptido antirresortivo cuyo papel hoy es limitado. En el estudio PROOF (1255 mujeres, 5 años), solo la dosis intermedia de spray nasal redujo las fracturas vertebrales nuevas (riesgo relativo 0,67; IC 95 % 0,47-0,97); las dosis menor y mayor no difirieron del placebo¹⁶. Un metanálisis encontró que la calcitonina probablemente reduce las fracturas vertebrales, pero el efecto de los estudios pequeños (riesgo relativo 0,46) fue mayor que el del único gran ensayo (0,79) y el efecto sobre fracturas no vertebrales seguía incierto¹⁷. Hoy la etiqueta de la inyección la indica para la osteoporosis posmenopáusica solo cuando otras opciones no son adecuadas y señala que la eficacia para reducir fracturas no se ha demostrado¹⁵.

Un matiz importante: el otro fármaco de formación ósea que citan las guías, el romosozumab (comparado con alendronato en el ensayo ARCH), es un anticuerpo y no un péptido⁶²⁰. En osteoporosis, el protagonismo de los péptidos está en los análogos de la PTH. La relación de otros péptidos con el hueso se trata en GLP-1: interacciones, hueso y micronutrientes y en Endometriosis: tratamiento y evidencia de los GnRH, donde la pérdida ósea limita la duración del tratamiento.

Seguridad: efectos adversos y precauciones

Teriparatida. La etiqueta indica evitar su uso en pacientes con mayor riesgo de osteosarcoma (epífisis abiertas, enfermedad ósea metabólica distinta de la osteoporosis incluida la enfermedad de Paget, metástasis óseas o antecedente de neoplasia esquelética, radioterapia esquelética previa o trastornos hereditarios predisponentes) y en quienes tienen un trastorno hipercalcémico; advierte de hipotensión ortostática transitoria con las primeras dosis, urolitiasis, hipersensibilidad y riesgo de toxicidad por digoxina⁷. El uso por más de 2 años durante la vida del paciente solo debe considerarse si sigue o ha vuelto a tener alto riesgo de fractura⁷. El miedo al osteosarcoma proviene de estudios en ratas⁹; un estudio de vigilancia de 15 años en EE. UU. identificó 3 casos de osteosarcoma con antecedente de teriparatida frente a 4,17 esperados (razón estandarizada de incidencia 0,72; IC 90 % 0,20-1,86), y concluyó que la incidencia no difirió del fondo¹¹. Es un estudio observacional con entrevistas completadas en el 24 % de los casos¹¹.

Abaloparatida. Su etiqueta indica que se desconoce si causa osteosarcoma en humanos y que no se ha observado un aumento de riesgo en estudios observacionales; advierte de hipotensión ortostática, típicamente en las 4 horas siguientes a la inyección, hipercalciuria y urolitiasis, y no la recomienda con hipercalcemia previa ni por más de 2 años en la vida¹². En mujeres, las reacciones frecuentes frente a placebo fueron hipercalciuria 11 % frente a 9 %, mareo 10 % frente a 6 %, náuseas 8 % frente a 3 %, cefalea 8 % frente a 6 % y palpitaciones 5 % frente a 0,4 %¹².

Calcitonina. La etiqueta advierte hipocalcemia con tetania y convulsiones (debe corregirse antes), reacciones de hipersensibilidad graves y, en el análisis de ensayos aleatorizados, una incidencia de neoplasias de 4,1 % con calcitonina frente a 2,9 % con placebo, que sugiere un mayor riesgo que no se puede descartar¹⁵. Una revisión con metanálisis concluyó que la relación es débil y la causalidad improbable¹⁹, mientras que otra señaló que en 15 de 18 estudios la proporción de neoplasias fue mayor con calcitonina, con métodos pobres de evaluación¹⁸.

Resumen por fármaco

Preguntas frecuentes

¿Hay péptidos aprobados para la osteoporosis? Sí: la teriparatida y la abaloparatida tienen indicación de la FDA para mujeres posmenopáusicas con osteoporosis y alto riesgo de fractura, y la calcitonina de salmón la tiene cuando otras opciones no son adecuadas⁷¹²¹⁵.

¿Son el primer tratamiento de la osteoporosis? No. La guía del ACP recomienda bisfosfonatos como inicio; los análogos de la PTH se sugieren solo en riesgo de fractura muy alto, seguidos de un bisfosfonato⁶.

¿Cuánto tiempo se pueden usar? La etiqueta de la abaloparatida no recomienda más de 2 años durante la vida, y la de la teriparatida limita más de 2 años a pacientes que siguen con alto riesgo⁷¹². Después se continúa con un antirresortivo².

¿La teriparatida produce cáncer de hueso? Causó osteosarcoma en ratas, pero un estudio de vigilancia de 15 años en EE. UU. no halló una incidencia mayor que la esperada (razón estandarizada de incidencia 0,72)⁹¹¹. La etiqueta aun así pide evitarla en pacientes con mayor riesgo de osteosarcoma⁷.

¿Es la teriparatida mejor que un bisfosfonato oral? En VERO, en mujeres con osteoporosis grave, hubo menos fracturas vertebrales y clínicas con teriparatida que con risedronato a 24 meses, sin diferencia significativa en las no vertebrales¹⁰.

¿Sigue usándose la calcitonina? Su uso se redujo: la etiqueta la reserva para cuando las alternativas no son adecuadas, indica que la reducción de fracturas no se ha demostrado y advierte de un posible aumento de neoplasias¹⁵.