Ansiedad: qué es, tratamiento y qué muestran los péptidos

¿Qué es la ansiedad y a cuántas personas afecta?

La ansiedad patológica es un grupo de trastornos en los que el miedo o la preocupación son desproporcionados, persistentes e interfieren con la vida diaria: trastorno de ansiedad generalizada, trastorno de pánico, fobias, ansiedad social y ansiedad por separación, entre otros⁵⁶. La CIE-10 los agrupa en el código F41 (otros trastornos de ansiedad) y las categorías vecinas.

La carga es enorme. La OMS informa que 470 millones de personas vivían con un trastorno de ansiedad en 2023, cerca del 5,8 % de la población mundial, y que solo alrededor de 1 de cada 4 personas que lo necesitan (27,6 %) recibe algún tratamiento¹. Una revisión sistemática de 87 estudios en 44 países estimó una prevalencia actual global de 7,3 % (intervalo 4,8 a 10,9 %), con diferencias según cultura, edad, sexo y conflicto armado³. El estudio de Carga Global de Enfermedad 2019 atribuyó a los trastornos mentales el 4,9 % de los años de vida ajustados por discapacidad del mundo, 125,3 millones en total, y no encontró reducción de la carga desde 1990².

Síntomas y cómo se diagnostica la ansiedad

El diagnóstico es clínico. En el trastorno de ansiedad generalizada, el criterio central es una preocupación excesiva y difícil de controlar durante la mayor parte de los días, por al menos 6 meses, con síntomas como inquietud, fatiga, dificultad para concentrarse, irritabilidad, tensión muscular y alteración del sueño⁵. El trastorno de pánico se reconoce por ataques súbitos de miedo intenso con síntomas físicos, y la ansiedad social por el temor marcado a ser juzgado en situaciones sociales⁶.

El médico debe descartar causas orgánicas (por ejemplo, trastornos médicos o efectos de fármacos, cafeína o sustancias), revisar el consumo de alcohol y otras sustancias, y buscar depresión y otros trastornos que suelen acompañar a la ansiedad⁵. Para medir el cambio de síntomas en los ensayos se usa con frecuencia la escala de ansiedad de Hamilton (HAM-A)⁷.

Tratamiento estándar de la ansiedad hoy

Las guías de la Federación Mundial de Sociedades de Psiquiatría Biológica (WFSBP, versión 3, 2023) fueron elaboradas por 33 expertos de 22 países tras evaluar 1.007 ensayos aleatorizados. Concluyen que los inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS) y los inhibidores de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) son los medicamentos de primera línea, y que la terapia cognitivo-conductual es la psicoterapia de primera línea⁶. La OMS coincide: las intervenciones psicológicas basadas en la terapia cognitivo-conductual, incluida la exposición, son tratamientos esenciales, y los antidepresivos como los ISRS pueden ser útiles en adultos¹.

Un metanálisis en red de 89 ensayos aleatorizados con 25.441 pacientes y 22 fármacos activos comparó los tratamientos en el trastorno de ansiedad generalizada. Frente a placebo, la duloxetina (diferencia media −3,13 puntos en la HAM-A), la pregabalina (−2,79), la venlafaxina (−2,69) y el escitalopram (−2,45) fueron más eficaces con una aceptabilidad relativamente buena; la quetiapina tuvo el mayor efecto (−3,60) pero se toleró mal, y la paroxetina y las benzodiazepinas fueron eficaces pero con peor tolerabilidad⁷.

Las benzodiazepinas merecen una advertencia aparte. En septiembre de 2020 la FDA exigió actualizar la advertencia en recuadro de toda la clase para incluir los riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y reacciones de abstinencia⁸. La OMS indica que generalmente no se recomiendan en los trastornos de ansiedad por el riesgo de dependencia y su eficacia limitada a largo plazo¹. Este es el contexto en el que se buscan alternativas, incluidas las peptídicas.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos: Selank

Selank es un heptapéptido sintético (Thr-Lys-Pro-Arg-Pro-Gly-Pro), análogo de la tuftsina, desarrollado en Rusia¹¹¹²²⁷. Su estatus es distinto del de un medicamento aprobado en Estados Unidos o Europa: no se encontró aprobación de la FDA ni de la EMA, y la afirmación de que está registrado como fármaco en Rusia procede de fuentes secundarias que no se pudieron contrastar con el registro oficial ruso en esta revisión.

La mejor evidencia humana son dos estudios publicados en ruso. En el primero, 62 pacientes con trastorno de ansiedad generalizada y neurastenia recibieron Selank (30 pacientes) o medazepam (32 pacientes); los efectos ansiolíticos de ambos fueron similares, con efectos antiasténicos y psicoestimulantes adicionales con Selank, y la vida media de la leu-encefalina en suero, que estaba disminuida en los pacientes, aumentó durante el tratamiento con Selank⁹. En el segundo, 70 pacientes con trastornos de ansiedad recibieron fenazepam solo (30) o fenazepam con Selank (40): el efecto del fenazepam apareció antes y los efectos adversos del tranquilizante fueron menores con la combinación¹⁰. En ninguno de los dos resúmenes se describe placebo, aleatorización ni enmascaramiento, y no se conoce una réplica independiente fuera de Rusia.

En cuanto al mecanismo, un trabajo con ensayos de unión radiomarcados mostró que Selank modula de forma alostérica positiva la unión de GABA a membranas cerebrales¹¹. En la corteza frontal de ratas, Selank alteró la expresión de 45 genes de neurotransmisión una hora después de la administración¹²; en cambio, en células de neuroblastoma humano no se observaron cambios en los genes GABAérgicos estudiados¹³. En ratas bajo estrés crónico leve impredecible, la combinación de diazepam y Selank devolvió los índices de ansiedad a los valores previos al estrés¹⁴. Son datos preclínicos que generan hipótesis, no prueban eficacia en personas.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos: oxitocina intranasal

La oxitocina es un nonapéptido hipotalámico que interviene en la conducta social, el estrés y el aprendizaje del miedo²¹. Como medicamento, la oxitocina inyectable está aprobada por la FDA (Pitocin) para iniciar o mejorar las contracciones uterinas y para producir contracciones en el tercer período del parto; la etiqueta no incluye ninguna indicación psiquiátrica²². Su uso intranasal en ansiedad es una hipótesis de investigación.

La base fisiológica viene de un estudio de resonancia magnética funcional en 15 varones sanos, con diseño doble ciego y cruzado: comparada con placebo, la oxitocina intranasal redujo de forma notable la activación de la amígdala ante estímulos que inducen miedo y su acoplamiento con regiones del tronco encefálico¹⁵. En macacos rhesus, la oxitocina marcada administrada por vía intranasal (no la intravenosa) se detectó en regiones cerebrales que están en la trayectoria de los nervios olfatorio y trigémino²³.

Los ensayos clínicos son menos favorables. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo de 25 personas con ansiedad social, la oxitocina junto con terapia de exposición mejoraron las evaluaciones positivas de la propia apariencia y del discurso, pero no mejoraron el resultado global del tratamiento¹⁶. Una revisión sistemática de 15 ensayos aleatorizados (7 en ansiedad social, 1 en aracnofobia, 3 en depresión mayor y 4 en depresión posparto), con administraciones casi siempre únicas, no encontró efectos significativos sobre la sintomatología central y concluyó que la evidencia es todavía no concluyente¹⁷. Una revisión sistemática posterior de 16 ensayos de resonancia magnética (11 en trastorno de estrés postraumático y 5 en ansiedad social) describió que la oxitocina modifica la conectividad de la amígdala con la corteza, pero señala que la eficacia clínica sigue siendo mixta¹⁸.

En el trastorno de estrés postraumático los datos son preliminares. Un ensayo piloto con 17 participantes, que añadió oxitocina intranasal a la terapia de exposición prolongada, encontró síntomas más bajos en el grupo con oxitocina que no alcanzaron significación estadística¹⁹. Un ensayo con 107 pacientes de urgencias analizados no halló diferencia en la puntuación de la escala CAPS a los 1,5 meses (criterio principal), aunque sí menores puntuaciones en el subgrupo con síntomas basales altos²⁰. Más contexto sobre la fragilidad de esta literatura está en Oxitocina intranasal: anatomía de una crisis de replicación.

Seguridad y contraindicaciones

De Selank solo se dispone de datos de seguridad de estudios pequeños y cortos publicados en Rusia; el segundo estudio describió menos efectos adversos con la combinación que con fenazepam solo¹⁰, pero ningún dato de seguridad a largo plazo o en poblaciones especiales proviene de ensayos controlados. Para el panorama de los péptidos nootrópicos, véase Semax, Selank y DSIP: qué hay detrás de los péptidos nootrópicos y la guía de péptidos del sueño y la cognición.

De la oxitocina intranasal, los ensayos en estrés postraumático informaron pocos eventos adversos: en el piloto de 17 personas hubo un evento adverso, en el grupo placebo, y tres abandonos¹⁹. Los críticos señalan además un problema metodológico: un análisis estadístico advirtió que la literatura de oxitocina intranasal tiene muestras pequeñas y riesgo de hallazgos falsos positivos²⁵. Y la sustancia que figura en una etiqueta no se puede dar por equivalente a la de un fármaco con control de calidad farmacéutico, porque la cantidad que alcanza el cerebro desde la nariz es incierta y debatida²³²⁴.

En la práctica, esto significa que el médico que evalúa a un paciente con ansiedad dispone hoy de opciones con respaldo de decenas de ensayos aleatorizados, y que los péptidos descritos aquí se mantienen en el terreno de la investigación. Para interpretar un resultado nuevo conviene preguntar cuatro cosas: si hubo grupo placebo, si el ensayo fue enmascarado, cuántos participantes se analizaron y si otro grupo independiente lo replicó¹⁶¹⁷²⁵.

Resumen por agente

Preguntas frecuentes

¿Hay algún péptido aprobado para tratar la ansiedad? No según las fuentes revisadas: no se encontró aprobación de la FDA ni de la EMA para Selank ni para la oxitocina en ansiedad, y las guías internacionales recomiendan ISRS, IRSN y terapia cognitivo-conductual⁶²².

¿Selank funciona mejor que una benzodiazepina? No hay evidencia de eso. En un estudio ruso de 62 pacientes los efectos ansiolíticos fueron similares a los del medazepam, pero el resumen no describe placebo ni enmascaramiento y no hay réplica independiente⁹.

¿La oxitocina intranasal reduce la ansiedad social? Los resultados son mixtos. Redujo la activación de la amígdala en voluntarios sanos¹⁵, pero en un ensayo de 25 personas con ansiedad social no mejoró el resultado global de la terapia de exposición¹⁶, y la revisión sistemática concluyó que la evidencia es inconclusa¹⁷.

¿Por qué no se recomiendan las benzodiazepinas como primera opción? Porque la FDA exige una advertencia en recuadro por riesgos de abuso, mal uso, adicción, dependencia física y abstinencia, y la OMS señala que su eficacia a largo plazo es limitada¹⁸.

¿Qué tratamiento tiene la mejor evidencia en ansiedad generalizada? La terapia cognitivo-conductual y los ISRS o IRSN son de primera línea⁶; en un metanálisis en red de 89 ensayos, duloxetina, pregabalina, venlafaxina y escitalopram superaron al placebo con buena aceptabilidad⁷.