Infertilidad: tratamiento y qué muestran los péptidos GnRH

¿Qué es la infertilidad y a cuántas personas afecta?

La Organización Mundial de la Salud define la infertilidad como la falta de embarazo tras 12 meses o más de relaciones sexuales regulares sin protección, y estima que aproximadamente una de cada seis personas en edad reproductiva la experimenta a lo largo de la vida¹. La OMS añade que las técnicas de reproducción asistida siguen siendo en gran parte no disponibles, inaccesibles o inasequibles en muchas partes del mundo, sobre todo en países de ingresos bajos y medios¹.

La Sociedad Americana de Medicina Reproductiva (ASRM) publicó en 2023 una definición actualizada, que sustituye a la de 2020². El documento de 2023 se limita a definir la infertilidad².

Causas y cómo se diagnostica la infertilidad

La infertilidad no es un diagnóstico único: puede deberse a factores ovulatorios, tubáricos, uterinos, masculinos o a una causa no explicada. Entre las causas ovulatorias está el síndrome de ovario poliquístico (SOP), y la guía internacional de 2023 para su evaluación y manejo aborda de forma específica la inducción de la ovulación⁵.

La guía ESHRE de estimulación ovárica incluye entre sus apartados la evaluación previa a la estimulación y los tratamientos previos, lo que refleja que el punto de partida se individualiza³.

Tratamiento estándar hoy: qué recomiendan las guías

El tratamiento depende de la causa, la edad y la duración de la infertilidad. En mujeres con SOP y anovulación, el ensayo de 750 mujeres del NICHD comparó letrozol con clomifeno: hubo más nacidos vivos acumulados con letrozol (27,5 % frente a 19,1 %; razón de tasas 1,44; IC 95 % 1,10 a 1,87) y mayor tasa de ovulación (61,7 % frente a 48,3 % de los ciclos)⁶. La guía internacional de SOP de 2023 recoge las recomendaciones actuales para esta indicación⁵.

Cuando el tratamiento sencillo no basta, se recurre a la fecundación in vitro (FIV) o a la inyección intracitoplasmática de espermatozoides (ICSI), que exigen estimulación ovárica controlada. La guía de la Sociedad Europea de Reproducción Humana y Embriología (ESHRE), actualizada en 2025, ofrece 121 recomendaciones: 4 sobre la evaluación previa, 7 sobre tratamientos previos, 50 sobre la supresión hipofisaria y la estimulación, 17 sobre monitorización, 18 sobre el desencadenante de la maduración final y el soporte lúteo, y 8 sobre la prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO)³. Sus resultados críticos fueron los nacidos vivos acumulados o por ciclo iniciado y el SHO moderado o grave³.

La propia guía es prudente con la solidez de su base: de las recomendaciones basadas en evidencia, ninguna se apoyó en evidencia de alta calidad, y para la mayoría de las intervenciones más nuevas formuló una recomendación en contra o solo en el marco de investigación por evidencia insuficiente³. La versión de 2019 ya reunía las recomendaciones centrales sobre protocolos y desencadenantes⁴.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos en la estimulación ovárica

El eje reproductivo está gobernado por la GnRH, un decapéptido hipotalámico. La mayor parte de los péptidos con relevancia en fertilidad actúan sobre este eje. La historia de la clase está en Cien años de péptidos terapéuticos y su uso en otra enfermedad dependiente de hormonas en Endometriosis: tratamiento y evidencia de los GnRH.

Antagonistas de la GnRH (cetrorelix, ganirelix). Son péptidos sintéticos aprobados. Las etiquetas de la FDA de ganirelix y de cetrorelix (Cetrotide) los indican para inhibir los picos prematuros de hormona luteinizante (LH) en mujeres sometidas a estimulación ovárica controlada⁹¹⁰. La mejor evidencia es la revisión Cochrane de 2016: 73 ensayos y 12 212 participantes comparando antagonistas con el protocolo largo de agonistas. No hubo diferencia concluyente en nacidos vivos (OR 1,02; IC 95 % 0,85 a 1,23; certeza moderada), pero sí menor incidencia de SHO de cualquier grado (OR 0,61; IC 95 % 0,51 a 0,72; certeza moderada): si el riesgo con agonistas es 11 %, con antagonistas estaría entre 6 % y 9 %⁷. A cambio, la cancelación del ciclo por mala respuesta ovárica fue mayor con antagonistas (OR 1,32; IC 95 % 1,06 a 1,65)⁷.

Agonistas de la GnRH como desencadenante. En ciclos con antagonista, los agonistas de la GnRH también pueden emplearse para desencadenar la maduración final del ovocito en lugar de la gonadotropina coriónica humana (hCG). La revisión Cochrane de 2014 (17 ensayos, 1847 mujeres) encontró, en ciclos autólogos en fresco, menos SHO con el agonista (OR 0,15; IC 95 % 0,05 a 0,47) pero también menos nacidos vivos (OR 0,47; IC 95 % 0,31 a 0,70; certeza moderada) y más abortos espontáneos tempranos (OR 1,74)⁸. En ciclos con donación de ovocitos no hubo diferencia en nacidos vivos (OR 0,92) y el SHO fue menos frecuente⁸. Los autores consideraron que podría ser útil en mujeres que eligen evitar la transferencia en fresco, donantes o preservación de la fertilidad⁸.

Kisspeptina-54. Es el péptido endógeno que estimula la liberación de GnRH en el hipotálamo; ya está descrito en Kisspeptina: ciencia sólida, ¿molécula equivocada?. En 2014, un estudio administró una sola inyección subcutánea de kisspeptina-54 a 53 mujeres en FIV tras estimulación con FSH recombinante y antagonista: se observó maduración ovocitaria con todas las dosis probadas, hubo fertilización y transferencia en el 92 % (49/53) y las tasas de embarazo bioquímico y clínico fueron 40 % (21/53) y 23 % (12/53)¹¹. No hubo grupo de comparación¹¹.

En 2017, un ensayo de fase 2, aleatorizado y controlado con placebo, en 62 mujeres con alto riesgo de SHO mostró que una segunda dosis de kisspeptina-54 a las 10 horas elevó la proporción con rendimiento ovocitario de al menos 60 % de 45 % (14/31) a 71 % (21/31) (diferencia absoluta +26 %; IC 95 % 2 a 50 %; P = 0,042), con un caso de SHO moderado (3,2 %) en el grupo de dosis única y ninguno en el de dosis doble¹². Los autores señalan que faltan estudios que comparen la kisspeptina-54 directamente con los desencadenantes establecidos, y fue un estudio de un solo centro¹². Una revisión de 2022 resume esta línea como potencial desencadenante novedoso, no como una práctica establecida¹⁴, y otra de 2018 la enmarca entre los conceptos nuevos para inducir la maduración ovocitaria final¹⁷.

MVT-602 (agonista del receptor de kisspeptina). En dos ensayos aleatorizados con placebo en mujeres sanas de 18 a 35 años (24 sin estimulación y 75 con estimulación mínima), MVT-602 fue seguro y bien tolerado, con vida media de eliminación de 1,3 a 2,2 horas; la ovulación ocurrió en menos de 5 días en 75 % a 100 % según la dosis, frente a 60 % con placebo y 100 % con triptorelina¹³. Son datos de farmacología en mujeres sanas, no de nacidos vivos en pacientes infértiles¹³.

Antagonista de oxitocina (atosiban). El atosiban es un péptido que bloquea el receptor de oxitocina; se ha probado para reducir las contracciones uterinas en la transferencia embrionaria. En un ensayo aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo, en 1100 mujeres con un fracaso de implantación previo y transferencia de un blastocisto congelado, hubo nacido vivo en 49,5 % con atosiban y 44,7 % con placebo (diferencia 4,8 %; IC 95 % −1,1 a 10,7; RR 1,11; P = 0,10); los autores no apoyan su uso sistemático¹⁵. Para la oxitocina misma, véase Oxitocina intranasal: anatomía de una crisis de replicación, un tema distinto.

Hormona del crecimiento como adyuvante. No es un péptido pequeño sino una proteína, pero se menciona por su uso en malas respondedoras. La revisión Cochrane de 2021 (16 ensayos, 1352 mujeres) calificó la evidencia de certeza baja a muy baja: en malas respondedoras el OR de nacido vivo fue 1,77 (IC 95 % 1,17 a 2,70; certeza muy baja) y el de embarazo 1,85 (IC 95 % 1,35 a 2,53; certeza baja); en uso rutinario la evidencia fue muy incierta (OR 1,32; IC 95 % 0,40 a 4,43)¹⁶.

Seguridad: efectos adversos y precauciones

Las etiquetas de ganirelix y cetrorelix contraindican su uso en caso de hipersensibilidad al fármaco o a cualquier análogo de la GnRH, y en embarazo conocido o sospechado⁹¹⁰. Describen reacciones de hipersensibilidad notificadas tras la comercialización, incluida anafilaxia en la etiqueta de ganirelix y reacciones anafilactoides en la de cetrorelix⁹¹⁰. La etiqueta de ganirelix indica que no debe usarse en mujeres lactantes⁹, y la de cetrorelix contraindica la lactancia¹⁰. En los ensayos de ganirelix, el SHO figura entre las reacciones adversas notificadas (2,4 %, 19 mujeres), junto con el sangrado vaginal, la reacción en el sitio de inyección y las náuseas⁹.

El principal riesgo de la estimulación ovárica es el SHO, que depende de la respuesta a las gonadotropinas más que del péptido supresor. El protocolo con antagonista reduce el SHO frente al protocolo largo con agonista⁷, y el desencadenante con agonista lo reduce aún más a costa de menos nacidos vivos en transferencias en fresco⁸. Con kisspeptina, los ensayos en mujeres de alto riesgo reportaron muy pocos casos de SHO, pero con tamaños de muestra que no permiten estimar riesgos poco frecuentes¹².

Resumen por fármaco

Preguntas frecuentes

¿Cuántas personas tienen infertilidad? La OMS estima que aproximadamente una de cada seis personas en edad reproductiva la experimenta a lo largo de la vida¹.

¿Hay péptidos aprobados en el tratamiento de la infertilidad? Sí, en el contexto de la estimulación ovárica: cetrorelix y ganirelix, antagonistas peptídicos de la GnRH, tienen en las etiquetas de la FDA la indicación de inhibir los picos prematuros de LH⁹¹⁰. La kisspeptina no está aprobada para esta o ninguna indicación en las fuentes consultadas.

¿Los antagonistas de la GnRH mejoran las tasas de nacidos vivos? No hay evidencia concluyente de diferencia frente al protocolo largo con agonista (OR 1,02; IC 95 % 0,85 a 1,23); la ventaja demostrada es una menor incidencia de SHO (OR 0,61)⁷.

¿La kisspeptina puede reemplazar a la hCG para desencadenar la ovulación? Todavía no se ha demostrado. Los ensayos publicados son de fase 2, de un solo centro y sin comparación directa con los desencadenantes establecidos¹¹¹².

¿Qué se gana y qué se pierde con un desencadenante agonista? Se reduce el SHO (OR 0,15) pero, en ciclos autólogos en fresco, hubo menos nacidos vivos (OR 0,47)⁸; los autores lo consideran útil si se evita la transferencia en fresco⁸.

¿Cuánta evidencia respalda la estimulación ovárica actual? La guía ESHRE de 2025 indica que, de sus recomendaciones basadas en evidencia, ninguna se apoyó en evidencia de alta calidad³.