Hipogonadismo masculino: tratamiento y qué muestran hCG y kisspeptina

Guía completa: Péptidos de salud sexual: guía completa de PT-141

¿Qué es el hipogonadismo masculino y cómo se diagnostica?

El hipogonadismo masculino es la producción insuficiente de testosterona, de espermatozoides o de ambos por falla del testículo (primario) o del eje hipotálamo-hipófisis que lo controla (secundario o hipogonadotrópico). El código CIE-10 de la hipofunción testicular es E29.1. La guía de la Endocrine Society recomienda diagnosticarlo solo en hombres con síntomas y signos compatibles con déficit de testosterona y concentraciones de testosterona sérica inequívoca y consistentemente bajas¹.

Según esa guía, la prueba inicial es la testosterona total en ayunas por la mañana con un ensayo preciso y fiable, y el diagnóstico se confirma repitiendo la medición; si la testosterona total está cerca del límite inferior o hay alteraciones de la globulina fijadora de hormonas sexuales, se recomienda medir o estimar la testosterona libre¹. Una vez confirmado el déficit, se recomienda una evaluación adicional para averiguar la causa¹. La guía de la Asociación Americana de Urología (AUA) de 2018 también se centra en la medición precisa de la testosterona total, los síntomas y los signos².

El umbral es discutido en hombres mayores. En el estudio europeo EMAS, una encuesta de 3369 hombres de 40 a 79 años, solo tres síntomas sexuales (pobre erección matutina, bajo deseo sexual y disfunción eréctil) mostraron una asociación sindrómica con la testosterona baja, y el hipogonadismo de inicio tardío se definió por al menos tres de ellos junto con testosterona total menor de 11 nmol/L (3,2 ng/mL) y testosterona libre menor de 220 pmol/L⁴. Los autores partían de que la relación entre el envejecimiento, el déficit de testosterona y este cuadro era un concepto controvertido⁴.

Tratamiento estándar hoy: qué recomiendan las guías

En hombres con déficit sintomático, la Endocrine Society recomienda el tratamiento con testosterona para inducir y mantener los caracteres sexuales secundarios y corregir los síntomas, tras discutir beneficios, riesgos y monitoreo, con un objetivo de concentraciones en el rango medio de lo normal¹. Recomienda no iniciarlo en quienes planean fertilidad a corto plazo o tienen cáncer de mama o de próstata, nódulo o induración prostática palpable, antígeno prostático específico mayor de 4 ng/mL, hematocrito elevado, apnea obstructiva del sueño grave sin tratar, síntomas urinarios bajos graves, insuficiencia cardíaca no controlada, infarto o ictus en los últimos 6 meses o trombofilia¹. Plantea monitorear síntomas, efectos adversos, testosterona, hematocrito y riesgo de cáncer de próstata durante el primer año¹. La guía de la Society for Endocrinology del Reino Unido de 2022 es otra referencia para el reemplazo de testosterona en el hipogonadismo masculino³.

Qué aporta el tratamiento en hombres mayores se midió en los Testosterone Trials: 790 hombres de 65 años o más con testosterona menor de 275 ng/dL recibieron gel de testosterona o placebo durante 1 año. Hubo un beneficio moderado en la función sexual y algo en el estado de ánimo y los síntomas depresivos, pero ninguno en vitalidad ni en distancia caminada, y el número de participantes fue insuficiente para evaluar riesgos⁵. En el hipogonadismo hipogonadotrópico congénito, un consenso europeo aborda la patogenia, el diagnóstico y el tratamiento¹¹.

La testosterona exógena tiene un efecto bien conocido sobre la fertilidad: reduce las gonadotropinas y la testosterona intratesticular y altera la espermatogénesis, hasta producir azoospermia en alrededor del 40 % de los pacientes, según el planteamiento de un estudio urológico¹³. La guía de la AUA incluye declaraciones específicas para los hombres que desean preservar la fertilidad². Ahí entra la investigación con hCG y GnRH.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos y hormonas afines

El eje reproductivo masculino se activa cuando el hipotálamo libera la hormona liberadora de gonadotropinas (GnRH), un decapéptido, en pulsos; la hipófisis responde con LH y FSH y el testículo con testosterona y espermatozoides. La historia de la clase se resume en Cien años de péptidos terapéuticos y su uso en la estimulación ovárica en Infertilidad: tratamiento y qué muestran los péptidos GnRH.

hCG (gonadotropina coriónica humana). Es una hormona glucoproteica, no un péptido pequeño, y actúa sobre el receptor de LH. La etiqueta de un producto estadounidense de hCG la indica en el varón para el criptorquidismo prepuberal no debido a obstrucción anatómica y para casos seleccionados de hipogonadismo hipogonadotrópico (secundario a una deficiencia hipofisaria), y declara que no se ha demostrado que sea un tratamiento adyuvante eficaz de la obesidad¹⁰. La mejor evidencia es una revisión de 42 casos: 21 pacientes con hipogonadismo hipogonadotrópico idiopático o síndrome de Kallmann tratados con GnRH o con hCG/hMG y 21 con hipopituitarismo tratados con hCG/hMG; en 57 ciclos de tratamiento, los volúmenes testiculares se duplicaron en 5 a 12 meses, apareció esperma en el eyaculado en 54 de 57 ciclos y hubo embarazos en 26 de 36 ciclos buscados¹². No hubo diferencias significativas entre GnRH y hCG/hMG en el tiempo hasta el esperma ni en las tasas de embarazo¹². Es una serie observacional, no un ensayo aleatorizado.

hCG junto con testosterona. En 29 hombres sanos aleatorizados, la testosterona enantato sola redujo la testosterona intratesticular un 94 % (de 1234 a 72 nmol/L) y suprimió LH y FSH a 5 % y 3 % del nivel basal; añadir hCG en días alternos mantuvo la testosterona intratesticular de forma dependiente de la dosis¹⁴. En una revisión retrospectiva de 26 hombres hipogonádicos (edad media 35,9 años, seguimiento medio 6,2 meses) con testosterona más hCG a dosis bajas, ninguno se volvió azoospérmico, los parámetros seminales no cambiaron durante más de 1 año y 9 de 26 contribuyeron a un embarazo con su pareja¹³. Los autores concluyen que podría preservar la fertilidad, no que lo demuestre¹³.

GnRH (gonadorelina). Es el decapéptido nativo. En la serie de 42 casos, el grupo con GnRH pulsátil logró espermatogénesis con resultados sin diferencia significativa frente a hCG/hMG¹².

Kisspeptina. Es el neuropéptido que estimula la liberación de GnRH. En 6 voluntarios varones sanos, una infusión intravenosa de 90 minutos de kisspeptina-54 elevó la LH media a 10,8 U/L (4,2 con suero salino) y la testosterona a los 180 minutos a 24,9 nmol/L (21,7 con suero salino), con una vida media plasmática de 27,6 minutos¹⁵. La kisspeptina-10 en bolo provocó una subida de LH dependiente de la dosis, y una infusión de 22,5 horas aumentó la frecuencia de pulsos de LH y la testosterona en hombres sanos¹⁶. En 13 hombres sanos, un bolo de kisspeptina reinició el generador de pulsos de GnRH¹⁷. Son estudios mecanísticos cortos en voluntarios sanos; los autores sugieren potencial terapéutico, pero no hay un ensayo en hombres con hipogonadismo¹⁶. Más contexto en Kisspeptina: ciencia sólida, ¿molécula equivocada? y Guía de PT-141 y kisspeptina en salud sexual.

Seguridad: efectos adversos y precauciones

El ensayo TOM, en 209 hombres de 74 años de media con movilidad limitada, se detuvo antes de tiempo: 23 sujetos con testosterona frente a 5 con placebo tuvieron eventos adversos de tipo cardiovascular⁶. TRAVERSE, en 5246 hombres de 45 a 80 años con enfermedad cardiovascular previa o riesgo alto, midió un compuesto de muerte cardiovascular, infarto o ictus no fatales: 182 pacientes (7,0 %) con testosterona y 190 (7,3 %) con placebo (HR 0,96; IC 95 % 0,78 a 1,17), por lo que fue no inferior; se observó mayor incidencia de fibrilación auricular, lesión renal aguda y embolia pulmonar con testosterona⁷. En el subestudio de fracturas (5204 hombres, mediana de 3,19 años), hubo fractura clínica en 91 (3,50 %) con testosterona y 64 (2,46 %) con placebo (HR 1,43; IC 95 % 1,04 a 1,97)⁸.

El 28 de febrero de 2025 la FDA informó cambios de etiqueta en todos los productos de testosterona: mantuvo la limitación de uso para el hipogonadismo asociado a la edad, exigió añadir información específica sobre el aumento de la presión arterial en los productos con estudios de monitoreo ambulatorio completados y una nueva advertencia en los que no la tenían; sobre TRAVERSE señaló que no hubo aumento del riesgo de resultados cardiovasculares adversos⁹. La etiqueta de hCG contraindica su uso en pubertad precoz, carcinoma prostático u otra neoplasia andrógeno-dependiente y alergia previa a la hCG¹⁰.

Resumen por agente

Preguntas frecuentes

¿Con qué testosterona se diagnostica el hipogonadismo? No hay un único número: la Endocrine Society pide síntomas compatibles y testosterona total matutina en ayunas inequívocamente baja en mediciones repetidas¹. EMAS usó menos de 11 nmol/L (3,2 ng/mL) con al menos tres síntomas sexuales⁴; los ensayos TRAVERSE y de los Testosterone Trials usaron menos de 300 y menos de 275 ng/dL, respectivamente⁵⁷.

¿La hCG es un péptido? No, es una hormona glucoproteica que actúa sobre el receptor de LH. Se incluye aquí porque se usa en el mismo eje que la GnRH y la kisspeptina¹⁰.

¿La hCG tiene indicación en el hipogonadismo masculino? La etiqueta de un producto de hCG en EE. UU. incluye casos seleccionados de hipogonadismo hipogonadotrópico en varones y criptorquidismo prepuberal, y advierte que no se ha demostrado eficaz en obesidad¹⁰.

¿La testosterona afecta la fertilidad? Sí: reduce las gonadotropinas y la testosterona intratesticular, y en un grupo de pacientes puede causar azoospermia¹³. En hombres sanos, la hCG a dosis bajas mantuvo la testosterona intratesticular durante 3 semanas¹⁴.

¿La kisspeptina sirve para tratar el hipogonadismo? No está demostrado. Los estudios en hombres son de voluntarios sanos y muestran que eleva LH, FSH y testosterona a corto plazo¹⁵¹⁶¹⁷.

¿La testosterona aumenta el riesgo cardiovascular? En TRAVERSE no fue inferior al placebo en eventos cardiovasculares mayores (HR 0,96), con más fibrilación auricular, lesión renal aguda y embolia pulmonar⁷; el ensayo TOM, pequeño y en hombres frágiles, se detuvo por más eventos cardiovasculares⁶.