Hipertensión arterial pulmonar: tratamiento y sotatercept

¿Qué es la hipertensión arterial pulmonar?

La hipertensión pulmonar es una condición hemodinámica definida por una presión arterial pulmonar media (PAPm) superior a 20 mmHg, medida mediante cateterismo cardíaco derecho². Según la presión de enclavamiento pulmonar (PCP) y la resistencia vascular pulmonar (RVP), se distingue la hipertensión precapilar (PCP ≤15 mmHg y RVP >2 unidades Wood) de las formas poscapilares². La hipertensión arterial pulmonar (HAP), el grupo 1 de la clasificación clínica, pertenece a la forma precapilar: las arteriolas pulmonares se remodelan, aumenta su resistencia y el ventrículo derecho trabaja contra una carga cada vez mayor²³.

Es una enfermedad rara. Una revisión sistemática realizada para el estudio de Carga Global de Enfermedad identificó 65 fuentes poblacionales y halló una prevalencia notificada de 0,37 a 15 casos por 100.000 personas según el estudio, con un resumen de 0,4 a 1,4 por 100.000; la incidencia varió de 0,008 a 1,4 por 100.000 personas-año, y la supervivencia al año, de 67 % a 99 %³. Todos los estudios que presentaron cifras por sexo informaron niveles más altos en mujeres³. La heterogeneidad de los registros hace que estas cifras sean aproximadas.

Síntomas y cómo se diagnostica

Los síntomas iniciales son inespecíficos (falta de aire con el esfuerzo, fatiga, mareo o desmayo con el ejercicio), lo que explica que el diagnóstico suela retrasarse¹. La sospecha clínica y la ecocardiografía orientan la evaluación, pero la confirmación exige cateterismo cardíaco derecho, que mide la PAPm, la PCP y la RVP¹². Después hay que identificar la causa: la clasificación vigente mantiene cinco grandes grupos e incorpora ajustes como los subgrupos de los grupos 2 y 3 y la reintroducción de los «respondedores a largo plazo a los bloqueadores de calcio» dentro de la HAP idiopática². Esa distinción importa, porque los fármacos específicos para la HAP se han estudiado en el grupo 1 y no deben extrapolarse a la hipertensión pulmonar por enfermedad del corazón izquierdo o del pulmón¹².

En la práctica, las guías europeas piden derivar a un centro con experiencia y estratificar el riesgo de muerte al año antes de elegir el tratamiento, con revaluaciones periódicas que incluyen la prueba de marcha de 6 minutos, la clase funcional y el péptido natriurético NT-proBNP¹. Este último es un buen recordatorio de que los péptidos ya forman parte de la cardiología pulmonar como biomarcadores: en los ensayos con sotatercept y con la combinación ambrisentán más tadalafilo, la caída del NT-proBNP fue un criterio secundario⁸⁹.

Tratamiento estándar hoy

El tratamiento no se limita a un fármaco. Incluye medidas de apoyo, manejo de la sobrecarga de líquido, tratamiento de las causas asociadas y, en pacientes seleccionados con respuesta vasorreactiva, bloqueadores de los canales de calcio¹². Para el resto, la guía ESC/ERS 2022 propone una estrategia guiada por el riesgo que combina fármacos que actúan sobre tres vías: endotelina, óxido nítrico y prostaciclina¹. En pacientes de riesgo bajo o intermedio sin cardiopatía asociada, la terapia combinada inicial es la opción de referencia¹.

El ensayo AMBITION lo ilustra. Con 500 participantes en el análisis primario, el evento principal (muerte, hospitalización por HAP, progresión de la enfermedad o respuesta clínica insatisfactoria) ocurrió en el 18 % con ambrisentán más tadalafilo, 34 % con ambrisentán solo y 28 % con tadalafilo solo; frente a las monoterapias agrupadas (31 %) la razón de riesgos fue 0,50 (IC 95 %, 0,35 a 0,72)⁸. La combinación también redujo más el NT-proBNP (−67,2 % frente a −50,4 %) y mejoró más la marcha de 6 minutos (mediana de 48,98 m frente a 23,80 m)⁸. Los casos refractarios se evalúan para trasplante de pulmón en centros especializados¹. Para la HAP, el abordaje farmacológico cambió a partir de 2024 con la aprobación del sotatercept como añadido a la terapia de base¹⁸¹⁹²⁰.

Endotelina y sus antagonistas: un péptido en el centro de la enfermedad

La endotelina-1 es un péptido vasoconstrictor producido por las células endoteliales, descrito en la revista Nature en 1988⁴. Es un mitógeno del músculo liso y un potente vasoconstrictor, y por eso se convirtió en una diana terapéutica en la HAP⁵. Conviene ser preciso: los antagonistas del receptor de endotelina (bosentán, ambrisentán y macitentán) son moléculas pequeñas orales; lo que tiene de péptido esta vía es el ligando que bloquean.

El primer gran ensayo, BREATHE-1, asignó al azar a 213 pacientes con HAP (primaria o asociada a enfermedad del tejido conectivo) a placebo o bosentán durante un mínimo de 16 semanas. La diferencia media en la marcha de 6 minutos entre placebo y los grupos combinados de bosentán fue de 44 m (IC 95 %, 21 a 67; P<0,001), y también mejoraron la disnea, la clase funcional y el tiempo hasta el empeoramiento clínico⁵. El ambrisentán se evaluó en los estudios ARIES 1 y 2, aleatorizados, doble ciego y controlados con placebo⁶.

SERAPHIN fue el primer ensayo de un antagonista de endotelina con un desenlace compuesto de morbilidad y mortalidad. Asignó 250 pacientes a placebo, 250 a macitentán 3 mg y 242 a macitentán 10 mg; el evento primario ocurrió en el 46,4 %, 38,0 % y 31,4 %, con razones de riesgos de 0,70 (IC 97,5 %, 0,52 a 0,96) para 3 mg y 0,55 para 10 mg frente a placebo⁷. Este es el nivel de evidencia más sólido de la vía de la endotelina.

Sotatercept: el tratamiento nuevo que sí cambió los resultados

El sotatercept es un inhibidor de la señalización de activina que se administra por vía subcutánea cada 3 semanas⁹¹⁸. Los ensayos de fase 3 lo estudiaron como añadido al tratamiento de base, no como sustituto. En STELLAR (323 adultos, clase funcional II o III), la mediana de cambio a la semana 24 en la marcha de 6 minutos fue de 34,4 m con sotatercept y 1,0 m con placebo; la estimación de Hodges-Lehmann de la diferencia fue de 40,8 m (IC 95 %, 27,5 a 54,1; P<0,001)⁹. Ocho de los nueve criterios secundarios mejoraron, incluidos la resistencia vascular pulmonar y el NT-proBNP; el único que no mejoró fue el dominio cognitivo/emocional del cuestionario PAH-SYMPACT⁹.

El estudio de fase 2 PULSAR fue un ensayo aleatorizado previo con sotatercept en HAP¹⁰. Su prolongación abierta (106 participantes, 97 continuaron) sugirió durabilidad del beneficio, con 3 muertes (2,9 %) que no se consideraron relacionadas con el fármaco¹¹. ZENITH incluyó a 172 pacientes de alto riesgo de muerte (clase III o IV): el desenlace compuesto de muerte, trasplante u hospitalización por HAP ocurrió en el 17,4 % con sotatercept y el 54,7 % con placebo (razón de riesgos, 0,24; IC 95 %, 0,13 a 0,43)¹². Se detuvo antes de tiempo tras un análisis intermedio. HYPERION incluyó a 320 pacientes con diagnóstico reciente (menos de un año) y riesgo intermedio o alto: el empeoramiento clínico ocurrió en el 10,6 % con sotatercept y el 36,9 % con placebo (razón de riesgos, 0,24; IC 95 %, 0,14 a 0,41), con una mediana de seguimiento de 13,2 meses; tampoco llegó al final previsto, en este caso por pérdida de equilibrio clínico tras los resultados positivos previos¹³.

La FDA aprobó el sotatercept (Winrevair) para adultos con HAP en marzo de 2024²⁰; la etiqueta vigente lo describe como un inhibidor de la señalización de activina indicado para adultos con HAP del grupo 1¹⁸. La EMA lo autorizó el 22 de agosto de 2024, para mejorar la capacidad de ejercicio en adultos en clase funcional II a IV, junto con otros tratamientos para la HAP¹⁹. Todo ello lo sitúa como un fármaco aprobado, aunque es un biológico y no un péptido en sentido estricto.

Péptido intestinal vasoactivo (aviptadil): la hipótesis que sigue siendo débil

El péptido intestinal vasoactivo (VIP) es un neuropéptido vasodilatador de los vasos sistémicos y pulmonares. En 2003, un grupo describió una deficiencia de VIP en suero y tejido pulmonar de pacientes con hipertensión pulmonar primaria, con aumento de los receptores correspondientes, y trató a 8 pacientes con el péptido: se observó una disminución de la presión arterial pulmonar media y un aumento del gasto cardíaco y de la saturación venosa mixta de oxígeno¹⁴. Fue un estudio pequeño, sin grupo control y con los propios autores pidiendo más investigación¹⁴. Se ha descrito también que existen alteraciones del gen del VIP en pacientes con HAP idiopática¹⁵. En las búsquedas realizadas para este artículo no se identificó un ensayo aleatorizado de fase 3 de aviptadil en HAP, por lo que la evidencia en humanos debe considerarse preliminar y no hay una indicación aprobada para esta enfermedad en las fuentes revisadas.

Para situar este caso en un contexto más amplio, la medicina ya usa péptidos y fármacos derivados de ellos en otras áreas con distinto grado de respaldo: puede verse la historia en Cien años de péptidos terapéuticos, los agentes aprobados en Péptidos aprobados en oncología y un ejemplo de análogo hormonal con ensayos de fase 3 en Tesamorelina, el análogo de GHRH que sí pasó por la FDA. La comparación sirve para recordar que, en cada enfermedad, la categoría «péptido» no sustituye la pregunta clave: qué ensayo aleatorizado respalda el fármaco y con qué resultado clínico.

Seguridad y contraindicaciones

La etiqueta de 2024 de macitentán con tadalafilo incluye una advertencia en recuadro por toxicidad embriofetal: no debe administrarse a mujeres embarazadas por el riesgo de daño fetal, y esa etiqueta lo vincula a un programa de evaluación y mitigación de riesgos (REMS)²¹. Estudios de farmacovigilancia basados en notificaciones posteriores a la comercialización han descrito lesión hepática asociada a los antagonistas de endotelina, lo que refuerza el seguimiento de las pruebas hepáticas¹⁶¹⁷. En ensayos, los eventos adversos más frecuentes de macitentán frente a placebo fueron cefalea, nasofaringitis y anemia⁷.

Con el sotatercept, los eventos más frecuentes frente a placebo en STELLAR fueron epistaxis, mareo, telangiectasias, aumento de hemoglobina, trombocitopenia y aumento de la presión arterial⁹. La etiqueta de la FDA indica vigilar la hemoglobina y las plaquetas antes de cada dosis durante las primeras 5 dosis, o más tiempo si los valores son inestables, y no iniciar el tratamiento con plaquetas inferiores a 50.000/mm³¹⁸. La EMA señala como efectos graves más frecuentes la trombocitopenia, la epistaxis y el mareo, desaconseja su uso durante el embarazo y indica que los datos de seguridad cardiovascular son limitados¹⁹.

Resumen por agente

Preguntas frecuentes

¿La hipertensión arterial pulmonar tiene cura? No hay una cura establecida en la mayoría de los casos; los tratamientos actuales buscan mejorar la capacidad de ejercicio, reducir los eventos clínicos y retrasar el empeoramiento, y el trasplante de pulmón se reserva para casos refractarios¹¹².

¿Los antagonistas de endotelina son péptidos? No. La endotelina-1 es un péptido, pero bosentán, ambrisentán y macitentán son moléculas pequeñas que bloquean sus receptores⁴⁵.

¿El sotatercept está aprobado? Sí. La FDA lo aprobó en marzo de 2024 para adultos con HAP del grupo 1 y la EMA lo autorizó en agosto de 2024¹⁸¹⁹²⁰.

¿Hay péptidos experimentales para la hipertensión pulmonar? El péptido intestinal vasoactivo se probó en 8 pacientes en 2003 con mejoría hemodinámica, pero no se identificó un ensayo aleatorizado posterior en la HAP, por lo que su evidencia es débil¹⁴.

¿Qué es el NT-proBNP y por qué se mide? Es un péptido natriurético que se libera cuando el corazón está sometido a sobrecarga; en HAP se usa para seguir la evolución y fue un criterio secundario en los ensayos de ambrisentán más tadalafilo y de sotatercept¹⁸⁹.