Caquexia por cáncer: tratamiento y evidencia de anamorelina

¿Qué es la caquexia por cáncer y a cuántos pacientes afecta?

Un panel internacional de expertos definió la caquexia por cáncer como un síndrome multifactorial caracterizado por una pérdida continua de masa muscular esquelética (con o sin pérdida de grasa) que no se revierte por completo con el apoyo nutricional convencional y que lleva a un deterioro funcional progresivo. Su fisiopatología combina una ingesta reducida de alimentos con un metabolismo anormal que produce un balance negativo de proteínas y energía¹. La CIE-10 la codifica en R64.

La frecuencia depende del criterio usado. Una revisión sistemática de 125 artículos con 137 960 pacientes encontró una prevalencia global de 33,0 % (IC 95 % 32,8 a 33,3), con un rango de 13,9 % a 56,5 % según los criterios diagnósticos empleados. Con los criterios de 2011, la caquexia se asoció a un cociente de riesgos de muerte de 1,58 (IC 95 % 1,45 a 1,73) frente a los pacientes sin caquexia².

Síntomas y diagnóstico: cómo se reconoce la caquexia

El criterio diagnóstico acordado en el consenso internacional es una pérdida de peso mayor de 5 %, o mayor de 2 % en una persona que ya muestra depleción por índice de masa corporal menor de 20 kg/m² o por masa muscular baja (sarcopenia)¹. El mismo consenso describe un curso por etapas, de precaquexia a caquexia y a caquexia refractaria, y propone evaluar anorexia o menor ingesta, impulso catabólico, masa y fuerza muscular, y deterioro funcional y psicosocial¹.

En la práctica, esto significa que la pérdida de peso, la falta de apetito, la debilidad y la caída de la capacidad funcional se miden de forma sistemática y no solo se observan. La anorexia es muy frecuente: un ensayo reciente señala que aparece en 30 % a 80 % de los pacientes con neoplasias avanzadas y que puede empeorar con la quimioterapia⁵.

Tratamiento estándar hoy: qué recomiendan las guías

La guía de la Sociedad Americana de Oncología Clínica (ASCO, 2020) revisó 20 revisiones sistemáticas y 13 ensayos aleatorizados adicionales. Concluyó que el asesoramiento dietético, con o sin suplementos orales, aumentó el peso en algunos ensayos, aunque la evidencia es limitada; que la alimentación enteral por sonda y la nutrición parenteral no deben usarse de forma rutinaria; y que, a falta de evidencia más sólida, ningún fármaco específico puede recomendarse como estándar de atención, de modo que los médicos pueden decidir no prescribir medicamentos específicos para la caquexia. Cuando se decide probar un fármaco para mejorar el apetito o el peso, las opciones disponibles que menciona son los análogos de progesterona y los corticosteroides de corto plazo (semanas)³.

La guía práctica de la Sociedad Europea de Nutrición Clínica y Metabolismo (ESPEN, 2021) ofrece 43 recomendaciones sobre el manejo nutricional y metabólico de los pacientes con neoplasias, precedidas de recomendaciones generales sobre el diagnóstico del estado nutricional⁴.

Entre los fármacos que no son péptidos, un ensayo doble ciego con 124 pacientes con cáncer gástrico, hepatopancreatobiliar o de pulmón que iniciaban quimioterapia (112 analizables) encontró que 60 % del grupo con olanzapina ganó más de 5 % de peso frente a 9 % con placebo (P < 0,001), y que la mejoría del apetito medida con escala visual fue de 43 % frente a 13 %⁵. Los resultados son prometedores, pero proceden de un solo ensayo de tamaño moderado.

Qué ha mostrado la investigación con péptidos y agonistas de la grelina

La grelina es un péptido acilado descrito en 1999 como liberador de hormona de crecimiento, aislado del estómago⁶. La anamorelina es un agonista oral del receptor de grelina: no es el péptido natural, sino un fármaco que actúa sobre el mismo receptor. Por eso se incluye aquí como el agente más cercano a la biología peptídica con evidencia humana en caquexia. La historia de esta familia está en GHRP y grelina: la historia, una visión general de los secretagogos en Guía de secretagogos de hormona de crecimiento y el panorama oncológico en Péptidos en oncología.

ROMANA 1 y ROMANA 2. Fueron dos ensayos de fase 3, doble ciego y controlados con placebo en 93 centros de 19 países, con 484 y 495 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico en estadio III o IV y caquexia, asignados 2:1 a anamorelina o placebo. A las 12 semanas, la masa magra aumentó con anamorelina (mediana de 0,99 kg en ROMANA 1 y 0,65 kg en ROMANA 2) y disminuyó con placebo (−0,47 kg y −0,98 kg; P < 0,0001 en ambos). No hubo diferencia en la fuerza de prensión (P = 0,15 y P = 0,65). Los autores concluyeron que la anamorelina aumentó la masa magra pero no la fuerza de prensión; el financiamiento fue de Helsinn⁷.

Estudios japoneses. Un ensayo de fase 2 con 181 pacientes con cáncer de pulmón no microcítico encontró un aumento de peso de 1,77 kg con la dosis más alta frente a −0,93 kg con placebo y mejoría de la calidad de vida, sin efecto detectado sobre la fuerza de prensión⁸. El ensayo ONO-7643-04, con 174 pacientes, mostró un cambio de masa magra de 1,38 kg frente a −0,17 kg con placebo (P < 0,0001), pero sin cambios en la fuerza de prensión ni en la prueba de marcha de 6 minutos⁹.

Seguimiento a más largo plazo. ROMANA 3 extendió el tratamiento otras 12 semanas en 513 pacientes (345 con anamorelina, 168 con placebo). Los eventos adversos emergentes fueron similares (52,2 % frente a 55,7 %), igual que los de grado 3 o mayor (22,4 % frente a 21,6 %); murieron 10,5 % y 13,8 %, sin muertes atribuidas al fármaco. Tampoco hubo mejoría significativa en la fuerza de prensión¹⁰.

Otros tumores. En el primer ensayo aleatorizado en cáncer gástrico, abierto y multicéntrico, con 217 pacientes reclutados y 203 aleatorizados, la masa magra a las 8 semanas aumentó 0,99 kg con anamorelina frente a 0,14 kg sin ella, pero la diferencia no alcanzó significación estadística (P = 0,063)¹³. En 38 pacientes con carcinoma urotelial metastásico que recibían quimioterapia, los cambios en prealbúmina, albúmina, peso y masa muscular fueron similares entre grupos¹⁴.

Metaanálisis. Uno de 2023 con siete ensayos y 1944 pacientes encontró que la anamorelina aumentó el peso corporal total (diferencia de medias 1,73 kg), la masa magra (1,06 kg) y la calidad de vida (diferencia estandarizada 0,16), sin diferencias significativas en eventos adversos, supervivencia global, fuerza de prensión ni apetito¹⁵. Un metaanálisis anterior de cuatro estudios también halló un aumento de la masa magra sin diferencia en la fuerza de prensión¹⁶. Un metaanálisis en red de 2024 con siete ensayos (1421 pacientes) estimó aumentos de peso de 4,6 kg con olanzapina y 2,36 kg con anamorelina, aunque no pudo confirmar la superioridad de una sobre la otra¹⁷.

Situación regulatoria. Ono Pharmaceutical recibió la aprobación de comercialización en Japón el 22 de enero de 2021 para la caquexia asociada a cáncer de pulmón no microcítico, gástrico, pancreático o colorrectal; la base incluyó el ensayo de fase 2 ONO-7643-04 en pulmón y un ensayo de fase 3 abierto y sin grupo control en tumores gástricos, pancreáticos y colorrectales¹¹. En Europa, el comité de la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) emitió una opinión negativa el 18 de mayo de 2017 y confirmó el rechazo el 14 de septiembre de 2017 tras la reexaminación; consideró que los estudios mostraban un efecto marginal sobre la masa magra y ningún efecto probado sobre la fuerza de prensión ni la calidad de vida, y que los datos de seguridad de algunos centros no se habían registrado de forma adecuada¹². En las fuentes consultadas no se encontró una aprobación de la FDA de Estados Unidos.

Anticuerpo anti-GDF-15 (no peptídico). Para contexto, el ponsegromab es un anticuerpo monoclonal humanizado contra el GDF-15 y no un péptido. En un ensayo de fase 2 con 187 pacientes con caquexia y GDF-15 elevado, la diferencia mediana de peso frente a placebo a las 12 semanas fue de 1,22, 1,92 y 2,81 kg según el nivel de dosis, y los eventos adversos de cualquier causa fueron 70 % en los grupos de ponsegromab y 80 % con placebo¹⁸.

Seguridad: efectos adversos y precauciones

En ROMANA 1 y 2, no hubo diferencias en los eventos adversos de grado 3-4 relacionados con el tratamiento; el más frecuente fue la hiperglucemia, en uno de 320 pacientes (menos de 1 %) en ROMANA 1 y cuatro de 330 (1 %) en ROMANA 2⁷. En el ensayo gástrico, se observó hiperglucemia de grado 1-2 en 4 pacientes (4 %) y de grado 3 en uno (1 %), sin casos en el grupo control ni muertes relacionadas con el tratamiento¹³.

En el metaanálisis de 2023 no hubo diferencia significativa en eventos adversos graves ni en supervivencia global¹⁵, y en ROMANA 3 la mortalidad fue similar entre grupos sin muertes atribuidas al fármaco¹⁰. Aun así, la EMA señaló en 2017 que la evaluación del riesgo no fue posible por el registro inadecuado de datos en algunos centros¹², de modo que la seguridad a largo plazo fuera de los ensayos sigue dependiendo de la vigilancia posterior a la comercialización que exigió Japón¹¹.

Resumen por agente

Preguntas frecuentes

¿Qué es la caquexia por cáncer? Es un síndrome multifactorial de pérdida continua de masa muscular, con o sin pérdida de grasa, que no se revierte por completo con apoyo nutricional convencional¹.

¿A cuántos pacientes con cáncer afecta? En una revisión de 125 artículos, la prevalencia global fue de 33,0 %, con un rango de 13,9 % a 56,5 % según el criterio diagnóstico².

¿Hay un fármaco aprobado para la caquexia por cáncer? Japón aprobó la anamorelina en enero de 2021¹¹. La EMA rechazó la autorización en Europa en 2017¹², y la guía de ASCO de 2020 no recomienda ningún fármaco específico como estándar³.

¿La anamorelina mejora la fuerza? No en los ensayos revisados: en ROMANA 1 y 2, ROMANA 3 y los estudios japoneses no hubo mejoría significativa de la fuerza de prensión⁷⁹¹⁰.

¿Es la anamorelina un péptido? No es el péptido natural: es un agonista oral del receptor de grelina, un receptor que activa la grelina, un péptido descrito en 1999⁶⁷.

¿Qué recomienda la guía de ASCO? Ofrecer asesoría dietética, no usar sonda enteral ni nutrición parenteral de forma rutinaria y, si se decide probar un fármaco, considerar análogos de progesterona o corticosteroides de corto plazo³.